“Data exchange” service offers individual users metadata transfer in several different formats. Citation formats are offered for transfers in texts as for the transfer into internet pages. Citation formats include permanent links that guarantee access to cited sources. For use are commonly structured metadata schemes : Dublin Core xml and ETUB-MS xml, local adaptation of international ETD-MS scheme intended for use in academic documents.
Export
Sjekloća, Nikoleta, 1983-
Prognostički značaj IMP3 i uticaj na preživljavanje kod pacijentkinja
sa trostruko negativnim karcinomima dojke
Autorstvo-Nekomercijalno-Bez prerade 3.0 Srbija (CC BY-NC-ND 3.0)
Academic metadata
Phd. theses
Medicinske nauke
doktor medicinskih nauka
Univerzitet Crne Gore
Medicinski fakultet
Studijski program Medicina
Other Theses Metadata
Prognostic value of IMP3 and impact on survival in patients with tripple
negative breast cancer
[N. Sjekloća]
PDF/A (186 pages)
Trostruko negativni karcinomi dojke (TNBC) čine 12 - 17% svih
karcinoma dojke. To je heterogena grupa tumora koja se povezuje sa agresivnijim
kliničkim tokom, češće metastaziraju hematogenim putem u pluća i mozak, dok su
metastaze u lokoregionalne limfne čvorove rjeđe u poređenju sa ostalim tumorima
dojke. Uprkos dobrom inicijalnom odgovoru na neoadjuvantnu hemioterapiju,
pacijentkinje sa ovim tipom tumora imaju visočiju stopu udaljenih metastaza i
ultimativno lošiju prognozu. Usljed specifične prirode ove bolesti i loše prognoze,
postoji velika potreba za boljim razumijevanjem molekularne osnove TNBC i
pronalaženjem novih molekularnih markera koji bi imali prognostički i prediktivni
značaj, te omogućili dodatnu subklasifikaciju ovih tumora, a sve u cilju pronalaženja efikasnih metoda liječenja.
U našem istraživanju odlučili smo se za praćenje prognostičkog značaja IMP3
(Insulin-like growth factor II mRNA binding protein 3), kao i njegovog uticaja na
pokazatelje preživljavanja. IMP3 (Insulin-like growth factor II mRNA binding
protein 3) je pripadnik porodice insulinu sličnih faktora rasta tipa II (IGF2) koji ima ključnu ulogu u prenošenju i stabilizaciji mRNK, ćelijskom rastu i migraciji tokom embriogeneze. Povećana ekspresija IMP3 je povezana sa uznapredovalim kliničkim stadijumom bolesti, nalazom udaljenih metastaza i kraćim ukupnim preživljavanjem u različitim malignim tumorima.
U našem polaznom istraživanju veličina tumora, bazalni imunofenotip i nalaz
metastaza u limfnim čvorovima su bili povezani sa visokim stepenom IMP3
ispoljenosti, dok ovakvu povezanost između histološkog gradusa i stepena
ispoljenosti IMP3 nijesmo pronašli, što se objašnjava specifičnošću uzorka ispitanih pacijentkinja, u kom nije bilo niti jedne pacijentkinje sa dobro diferenciranim tumorom (gradus 1).
Naše polazno istraživanje, kao i evaluacija malobrojnih radova na temu
trostruko negativnog karcinoma dojke, bile su osnova da u ovom istraživanju fokus
stavimo na ispoljenost IMP3 kod TNBC i na njegovu korelaciju sa parametrima
preživljavanja, preživljavanjem bez progresije bolesti i ukupnim preživljavanjem.
Ciljevi teze:
1. Povezanost kliničkih (veličina tumora), demografskih (dob) i patohistoloških
pokazatelja (histološki tip, stepen diferencijacije, nalaz vaskularne invazije)
i imunohistohemijskog nivoa IMP3 proteina sa dužinom ukupnog
preživljavanja i preživljavanja bez znakova progresije bolesti.
2. Značaj imunohistohemijskog nivoa IMP3 proteina kod trostruko negativnih
karcinoma dojke, kao prognostičkog pokazatelja.
Metode. U studiju su uključene bolesnice oboljele od trostruko negativnog
karcinoma dojke koje su operisane na Klinici za kirugiju KBC- Split, u periodu od
01.01.2003. – 31.12.2009. godine, čiji je operativni materijal analiziran u Kliničkom
zavodu za patologiju, sudsku medicinu i citologiju.
Kao izvor podataka korišćena je medicinska dokumentacija (istorije bolesti
bolesnica liječenih u Centru za tumore KBC- Split). Korišćeni su klinički podaci o
starosnoj dobi bolesnica, datumu operacije, kliničkom stadijumu bolesti,
primijenjenom hirurškom i onkološkom liječenju, toku bolesti (pojavi recidiva,
metastaza i dužini perioda bez znakova progresije bolesti), te kliničkom ishodu
bolesti.
Pregledana su arhivirana patohistološka stakalca, određen histološki tip tumora,
stepen diferencijacije, prisustvo bazalne morfologije, postojanje vaskularne invazije.
Provjerena je i po potrebi ponovo određena ekspresija estrogenskih i
progesteronskih receptora, HER2/neu i Ki67 status. Reprezentativni rezovi
tumorskog tkiva naknadno su bojani imunohistohemijski, primjenom antitijela na
IMP3 protein (DAKO, Glostrup, Danska) u razređenju 1:150.
Od statističkih analiza za određivanje značajnosti razlike kvantitativnih varijabli
korišćen je T - test, dok je za određivanje značajnosti razlike kvalitativnih varijabli u
odnosu na ekspresiju IMP3 proteina korišćen Hi-kvadrat test. Za ispitivanje
povezanosti pomenutih varijabli sa ekspresijom IMP3 korišćena je metoda
logističke regresije. U analizi preživljavanja korišćena je Kaplan-Meierova metoda i
Log-rank test. Uticaj ispitivanih varijabli na preživljenje i relativni rizik od smrtnog
ishoda i povratka bolesti analiziran je Coxovom uninominalnom i multinominalnom
analizom.
Zaključivanje o statističkim hipotezama u ovom radu sprovedeno je na nivou
statističke značajnosti p≤0.05.
Rezultati. Pozitivna ekspresija IMP3 proteina je bila prisutna kod 35.6% trostruko
negativnih karcinoma dojke. Bazalna morfologija je bila prisutna kod 46.6%
pacijentkinja sa trostruko negativnim karcinomom dojke.
Pozitivna ekspresija IMP3 je bila u vezi sa većim dimenzijama tumora, višim
kliničkim stadijumom bolesti, i bazalnom morfologijom (p=0.039, p=0.034, p<.001).
Preživljavanje bez progresije bolesti i ukupno preživljavanje bili su značajno
kraći kod pacijentkinja sa IMP3 pozitivnim trostruko negativnim karcinomom
dojke.
Na osnovu rezultata naše studije, možemo zaključiti da ekspresija IMP3 može
biti korišćena kao negativni prognostički faktor za trostruko negativne karcinome
dojke. U vezi sa time, IMP3 molekul bi mogao biti meta novih imuno-terapijskih
agenasa.
Triple negative breast cancer (TNBC) account for 12-17% of all breast
cancers. It is a heterogeneous group of tumors associated with aggressive clinical
course, more likely to develop distnt metastasis in the lung and brain. Lymph node
dissemination in these tumors is less common than in the other breast cancer types.
Despite good initial response to neo-adjuvant chemotherapy, patients with this type
of cancer have higher rates of distant metastases and worse prognosis.
Due to specific natre of this disease and poor prognosis there is a need for
better understanding of the molecular background of TNBC. Identification of new
biomarkers with prognostic and predictive value would support better subclassification
and developement of efficacious terapies to improve prognosis.
In our thesis, we decided to evaluate prognostic value of IMP3 and it's impact
on survival outcomes. IMP3 (Insulin-like growth factor II mRNA binding protein 3)
belongs to a family of insulin-like growth factor type II (IGF2) and plays a key role
in transmission and stabilization of mRNA, cell growth and migration during
embryogenesis. IMP3 expression is associated with advanced clinical stage, distant
metastasis and shorter overall survival in different tumor types.
In our innitial research, tumor size, basal phenotype and lymphnode
methastasis have been related with higher IMP3 expression. This relationship was
not confirmed for tumor grade due to specific study population, with no any grade
1 tumor included.
Based on our innitial research and available publications, in the thesis we
evaluated IMP3 expression in TNBC and it's correlation with survival outcomes:
progression-free survival (PFS) and overall survival (OS).
Objectives:
1. Correlation between clinical (tumor size), demographic (age) and
chystopatological (hystological type, grade and vascular invation) and
IMP3 expression with progression-free survival and overall survival.
2. Prognostic value of IMP3 expression in TNBC.
Our study included 118 patients with TNBC, surgically treated at the Surgery
department of Clinical Center Split, from 01.01.2003. – 31.12.2009. whose tumor
samples have been analysed in the Pathology Institute of Clinical Center Split. Data
source used were patients histories including: age, date of surgery, disease stage,
threatment, course (relaps, methastasis, pregression-free period) and disease
outcome.
Histopathology of archived tumor samples was conducted including
evaluation of: tumor type, grade, basal morphology and vascular invasion. ER, PR,
HER2/neu and KI67 testing was performed. IMP3 expression was defined
immunochitochemically, by using IMP3 antibody (DAKO, 1:150).
Statistical methods used were: t-test and hi-square test to define
quantitative and qualitative variables differences vs IMP3 expression. Logistic
regression was used to determin relationship of all observed variables vs IMP3
expression. For survival analysis, Kaplan-Meier method and log-rank test have been
used. Variables impact on survival and risk of recurrence and letal outcome was
assesed by Cox-uninominal and Cox-multinominal analysis.
Statistical significance was claimed on the p≤0.05 level.
Results. IMP3 expression was positive in 35.6% of TNBC, whereas basal morphology
was observed in 46.6% TNBC.
IMP3 expression was related with larger tumor size, higher stage and basal
morphology (p=0,039, p=0.034, p <0.001). DSF and OS were significantly shorter in
IMP3 positive TNBC.
Progression-free survival and overall survival were significantly shorter in
patients with IMP3 positive TNBC.
According to results of our study IMP3 expression can be used as negative
prognostic factor for triple negative breast carcinomas. Targeting IMP3 molecule
could be an effective approach to the management of a triple negative breast cancer
with new immunological therapies, which for this group of tumors does not yet exist.
Trostruko negativni karcinom dojke, IMP3, bazalna morfologija,
preživljavanje bez progresije bolesti, ukupno preživljavanje
Trostruko negativni karcinomi dojke (TNBC) čine 12 - 17% svih
karcinoma dojke. To je heterogena grupa tumora koja se povezuje sa agresivnijim
kliničkim tokom, češće metastaziraju hematogenim putem u pluća i mozak, dok su
metastaze u lokoregionalne limfne čvorove rjeđe u poređenju sa ostalim tumorima
dojke. Uprkos dobrom inicijalnom odgovoru na neoadjuvantnu hemioterapiju,
pacijentkinje sa ovim tipom tumora imaju visočiju stopu udaljenih metastaza i
ultimativno lošiju prognozu. Usljed specifične prirode ove bolesti i loše prognoze,
postoji velika potreba za boljim razumijevanjem molekularne osnove TNBC i
pronalaženjem novih molekularnih markera koji bi imali prognostički i prediktivni
značaj, te omogućili dodatnu subklasifikaciju ovih tumora, a sve u cilju pronalaženja efikasnih metoda liječenja.
U našem istraživanju odlučili smo se za praćenje prognostičkog značaja IMP3
(Insulin-like growth factor II mRNA binding protein 3), kao i njegovog uticaja na
pokazatelje preživljavanja. IMP3 (Insulin-like growth factor II mRNA binding
protein 3) je pripadnik porodice insulinu sličnih faktora rasta tipa II (IGF2) koji ima ključnu ulogu u prenošenju i stabilizaciji mRNK, ćelijskom rastu i migraciji tokom embriogeneze. Povećana ekspresija IMP3 je povezana sa uznapredovalim kliničkim stadijumom bolesti, nalazom udaljenih metastaza i kraćim ukupnim preživljavanjem u različitim malignim tumorima.
U našem polaznom istraživanju veličina tumora, bazalni imunofenotip i nalaz
metastaza u limfnim čvorovima su bili povezani sa visokim stepenom IMP3
ispoljenosti, dok ovakvu povezanost između histološkog gradusa i stepena
ispoljenosti IMP3 nijesmo pronašli, što se objašnjava specifičnošću uzorka ispitanih pacijentkinja, u kom nije bilo niti jedne pacijentkinje sa dobro diferenciranim tumorom (gradus 1).
Naše polazno istraživanje, kao i evaluacija malobrojnih radova na temu
trostruko negativnog karcinoma dojke, bile su osnova da u ovom istraživanju fokus
stavimo na ispoljenost IMP3 kod TNBC i na njegovu korelaciju sa parametrima
preživljavanja, preživljavanjem bez progresije bolesti i ukupnim preživljavanjem.
Ciljevi teze:
1. Povezanost kliničkih (veličina tumora), demografskih (dob) i patohistoloških
pokazatelja (histološki tip, stepen diferencijacije, nalaz vaskularne invazije)
i imunohistohemijskog nivoa IMP3 proteina sa dužinom ukupnog
preživljavanja i preživljavanja bez znakova progresije bolesti.
2. Značaj imunohistohemijskog nivoa IMP3 proteina kod trostruko negativnih
karcinoma dojke, kao prognostičkog pokazatelja.
Metode. U studiju su uključene bolesnice oboljele od trostruko negativnog
karcinoma dojke koje su operisane na Klinici za kirugiju KBC- Split, u periodu od
01.01.2003. – 31.12.2009. godine, čiji je operativni materijal analiziran u Kliničkom
zavodu za patologiju, sudsku medicinu i citologiju.
Kao izvor podataka korišćena je medicinska dokumentacija (istorije bolesti
bolesnica liječenih u Centru za tumore KBC- Split). Korišćeni su klinički podaci o
starosnoj dobi bolesnica, datumu operacije, kliničkom stadijumu bolesti,
primijenjenom hirurškom i onkološkom liječenju, toku bolesti (pojavi recidiva,
metastaza i dužini perioda bez znakova progresije bolesti), te kliničkom ishodu
bolesti.
Pregledana su arhivirana patohistološka stakalca, određen histološki tip tumora,
stepen diferencijacije, prisustvo bazalne morfologije, postojanje vaskularne invazije.
Provjerena je i po potrebi ponovo određena ekspresija estrogenskih i
progesteronskih receptora, HER2/neu i Ki67 status. Reprezentativni rezovi
tumorskog tkiva naknadno su bojani imunohistohemijski, primjenom antitijela na
IMP3 protein (DAKO, Glostrup, Danska) u razređenju 1:150.
Od statističkih analiza za određivanje značajnosti razlike kvantitativnih varijabli
korišćen je T - test, dok je za određivanje značajnosti razlike kvalitativnih varijabli u
odnosu na ekspresiju IMP3 proteina korišćen Hi-kvadrat test. Za ispitivanje
povezanosti pomenutih varijabli sa ekspresijom IMP3 korišćena je metoda
logističke regresije. U analizi preživljavanja korišćena je Kaplan-Meierova metoda i
Log-rank test. Uticaj ispitivanih varijabli na preživljenje i relativni rizik od smrtnog
ishoda i povratka bolesti analiziran je Coxovom uninominalnom i multinominalnom
analizom.
Zaključivanje o statističkim hipotezama u ovom radu sprovedeno je na nivou
statističke značajnosti p≤0.05.
Rezultati. Pozitivna ekspresija IMP3 proteina je bila prisutna kod 35.6% trostruko
negativnih karcinoma dojke. Bazalna morfologija je bila prisutna kod 46.6%
pacijentkinja sa trostruko negativnim karcinomom dojke.
Pozitivna ekspresija IMP3 je bila u vezi sa većim dimenzijama tumora, višim
kliničkim stadijumom bolesti, i bazalnom morfologijom (p=0.039, p=0.034, p<.001).
Preživljavanje bez progresije bolesti i ukupno preživljavanje bili su značajno
kraći kod pacijentkinja sa IMP3 pozitivnim trostruko negativnim karcinomom
dojke.
Na osnovu rezultata naše studije, možemo zaključiti da ekspresija IMP3 može
biti korišćena kao negativni prognostički faktor za trostruko negativne karcinome
dojke. U vezi sa time, IMP3 molekul bi mogao biti meta novih imuno-terapijskih
agenasa.