Theses metadata

“Data exchange” service offers individual users metadata transfer in several different formats. Citation formats are offered for transfers in texts as for the transfer into internet pages. Citation formats include permanent links that guarantee access to cited sources. For use are commonly structured metadata schemes : Dublin Core xml and ETUB-MS xml, local adaptation of international ETD-MS scheme intended for use in academic documents.

Export

Creator:	Stanojević, Gordana
Title:	Primjena odabranih tehnika 3D štampe u izradi tableta za personalizovanu terapiju
Copyright date:	2024
Trajni link:	https://phaidra.ucg.ac.me/detail_object/o:1879?tab=0#mda
Pregled teze:
Download link:
Select license:	Autorstvo-Nekomercijalno 3.0 Srbija (CC BY-NC 3.0)

Academic metadata

Theses Type:	Doktorska disertacija
Academic Expertise :	Medicinske nauke
Academic Title:	doktor medicinskih nauka
University:	Univerzitet Crne Gore
Faculty:	Medicinski fakultet
Group:	Studijski program Medicina

Other Theses Metadata

Title translated:	Application of selected 3D printing techniques in the manufacture of tablets for personalized therapy
Format:	PDF/A (listova)
Abstract:	Uvod: 3D štampanje je aditivna tehnologija proizvodnje pomoću koje se objekti formiraju od materijala koji se nanose u slojevima, na osnovu digitalnih, kompjuterskih modela. Odskora, 3D štampanju je pažnju počela da posvećuje i farmaceutska industrija, prevashodno zbog nevjerovatnog potencijala koji ova tehnologija pokazuje u oblastima personalizovane terapije i izrade terapijskih različitih oblika i veličina, sa različitim profilima oslobađanja ljekovite supstance. Ciljevi: Cilj istraživanja ove doktorske disertacije je ispitivanje mogućnosti primjene tehnika digitalnog projektovanja svjetlosti (DLP) i selektivnog laserskog sinterovanja (SLS) u izradi tableta za personalizovanu terapiju. Cilj prve faze eksperimentalnog rada je ispitivanje pogodnosti različitih fotoinicijatora za izradu tableta DLP tehnikom, i podešavanja procesnih parametara koji će omogućiti uspješno štampanje tableta. Takođe je ispitan uticaj vrste fotoinicijatora na brzinu oslobađanja model ljekovite supstance atomoksetin iz štampanih tableta. Dalje je ispitana mogućnost dobijanja željenog (od trenutnog do produženog) profila brzine oslobađanja atomoksetina primjenom vještačkih neuronskih mreža, kroz modifikaciju debljine tableta i udjela ljekovite supstance. Treća faza eksperimentalnog rada ima za cilj da ispita mogućnost izrade tableta primjenom SLS tehnike 3D štampe, i da se uporede fizičko-hemijske i farmaceutsko-tehnološke karakteristike tableta izrađenih pomoću 3D štampe i metode direktne kompresije primjenom simulatora kompakcije. Metode: Za izradu tableta, korišteni su komercijalno dostupni štampači koji rade na principu digitalnog projektovanja svjetlosti (Wanhao Duplicator 7 i Wanhao Duplicator 8) i selektivnog laserskog sinterovanja (Sintratec Kit). Za modelovanje profila oslobađanja ljekovite supstance iz DLP tableta su korišćene dvije različite vrste neuronskih mreža. Prvo su, kao nenadgledana vještačka neuronska mreža, korišćene samoorganizujuće mape (engl. self-organizingmap (SOM)), u cilju sticanja boljeg uvida u uticaj ulazno promjenljivih na profil oslobađanja ljekovite supstance iz DLP tableta. Za razvoj i vizuelizaciju SOM primijenjen je Peltarion® softver (Synapse, Švedska). U drugom pristupu, za razvoj modela koji bi omogućio predviđanje oslobađanja atomoksetina iz DLP tableta korišćena je generalizovana regresiona neuronska mreža (GRNM). Ova mreža izgrađena je pomoću TIBCO Statistica® softvera, verzija 13.5.0 (StatSoft Inc). Za simulaciju kompresije smješe koja je takođe štampana u tablete primjenom SLS štampača upotrijebljen je simulator kompakcije Gamlen (Gamlen Tabletting). Rezultati: Rezultati prve faze istraživanja pokazali su printabilnost tableta atomoksetina primjenom DLP 3D štampača. U sastav formulacije su ulazili PEGDA, PEG400 i voda, a kao fotoinicijatori su korišteni difenil fosfin oksid (DPPO) i riboflavin. Na odštampanim tabletama izvršena je analiza dimenzija, mase, sadržaja atomoksetina, kao i brzine oslobađanja. Pokazalo se da se primjenom DPPO kao fotoinicijatora dobijaju tablete pravilnijih dimenzija pri manje zahtjevnim uslovima štampanja, na osnovu čega je napravljen izbor formulacije i procesnih parametara koji su korišteni u drugoj fazi istraživanja. U drugoj fazi istraživanja, pokazano je da je kroz variranje debljine tableta i procentualnog udjela ljekovite supstance moguće postići dobijanje željenog profila brzine oslobađanja ljekovite supstance, od trenutnog do modifikovanog. Izrađene su serije tableta sa rasponom doza od 2.06 mg to 37.48 mg, ukazujući na potencijal dobijanja tableta sa dozom lijeka prilagođenom potrebama pacijenta. Najmanja količina ljekovite supstance inkorporirana u izrađene tablete (2.06 mg) ukazuje na potencijal primjene DLP tehnike za izradu niskodoziranih ljekova. Dodatno, primjenom vještačkih neuronskih mreža razvijen je model za predviđanje profila oslobađanja ljekovite supstance iz tableta dobijenih DLP tehnikom (vrijednosti faktora sličnosti profila oslobađanja iznosile su 51.05, odnosno 70.13, što pokazuje da su profili oslobađanja predviđeni vještačkim neuronskim mrežama slični onima koji su dobijeni eksperimentalnim putem). Rezultati analiza diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC), difrakcije X zraka na prašku (XRPD) i mikroskopije pokazali su da je atomokseitn ostao u tabletama u kristalnoj formi, dok je Fourier-ova transformaciona infracrvena spektroskopija (FTIR) potvrdila da nije došlo do interakcije između atomoksetina i polimera. Rezultati treće faze istraživanja pokazali su printabilnost tableta atomoksetina SLS tehnikom 3D štampe, uz izbor odgovarajućeg sredstva za dopunjavanje i parametara procesa štampanja, i to temperature komore štampača i brzine lasera. Kako se povećava brzina lasera i smanjuje gustina energije, dolazi do manjeg stepena sinterovanja čestica praška i posljedično do formiranja interčestičnih pora, što je uočeno i na SEM mikrografijama ispitivanih tableta. Rezultati FTIR analize pokazali su da nije došlo do intermolekularnih interakcija u izrađenim tabletama. DSC i XRPD analizom ustanovljeno je da atomoksetin ostaje u izrađenim tabletama u kristalnom obliku. Tablete dobijene pomoću SLS štampača su u pogledu mehaničkih i disolucionih osobina upoređene sa tabletama izrađenim iz iste smješe na simulatoru kompakcije, i na osnovu profila oslobađanja odnosno proračuna faktora sličnosti, dokazana je sličnost profila brzine rastvaranja atomoksetina iz tableta dobijenih pomoću ovih tehnika, ukazujući na mogućnost njihove međusobne zamjenljivosti. Zaključak: DLP i SLS tehnikama 3D štampe moguće je uspješno izraditi tablete atomoksetina sa različitim sadržajem ljekovite supstance i različitim profilima oslobađanja lijeka. Modifikovanjem sastava formulacije, dimenzija tableta i parametara, odnosno uslova štampanja, moguće je izraditi tablete sa različitim sadržajem i profilom oslobađanja ljekovite supstance, te na taj način prilagoditi sadržaj i brzinu oslobađanja lijeka potrebama individualnog pacijenta. Uticaj formulacionih faktora i procesnih parametara na osobine tableta izrađenih DLP i SLS tehnikama 3D štampe je složen i mahom nelinearan. Za svaku formulaciju potrebno je prilagoditi sastav i parametre štampanja, u cilju dobijanja tableta željenih karakteristika.
Abstract:	Introduction: Three-dimensional (3D) printing is an additive manufacturing technology in which objects are created from materials that are applied in layers, based on digital, computer models. Recently, the pharmaceutical industry has begun to pay attention to 3D printing, primarily because of the revolution this technology introduced in terms of personalized dosing and the development of dosage forms of specific shapes and dimensions, with different release profiles. Objectives: The objective of this doctoral dissertation is to investigate the possibility of applying the techniques of digital light projection (DLP) and selective laser sintering (SLS) in the production of tablets for personalized therapy. The first phase of the experiment aims to test the suitability of different photoinitiators for tablet production using the DLP technique. It also aims to determine the process parameters that will enable successful tablet printing. The influence of the type of photoinitiator on the release rate of the model substance atomoxetine from printed tablets was also examined. Furthermore, using artificial neural networks, the possibility of obtaining a desired (from immediate to prolonged) profile of the release rate of atomoxetine was examined by modifying the tablet's thickness and drug loading. As part of the third phase of the experiment, it will be examined whether the SLS technique of 3D printing can be applied to tablet production; also, the physical, chemical and pharmaceutical-technological characteristics of tablets manufactured using SLS technique and direct compression (using a compaction simulator) will be compared. Methods: Tablets were manufactured using commercially available printers based on digital light projection (Wanhao Duplicator 7 and Wanhao Duplicator 8) and selective laser sintering (Sintratec Kit). To model the release profile of the active substance from DLP tablets, two types of neural networks were used. To gain a better understanding of how input variables influence the release profile of drug substances from DLP tablets, we used self-organizing maps (SOM) as an unsupervised artificial neural network. For the development and visualization of the SOM, Peltarion® software (Synapse, Sweden) was used. A generalized regression neural network (GRNM) was used to develop a model that could predict the release of atomoxetine from DLP tablets in another approach. This network was constructed using the TIBCO Statistica® software, version 13.5.0 (StatSoft Inc). The Gamlen tablet press was used to simulate the direct compression of the mixture, which was also printed into tablets using an SLS printer. Results: The first phase of the research demonstrated that atomoxetine tablets can be printed using a DLP 3D printer. In addition to PEGDA, PEG400 and water, diphenylphosphine oxide (DPPO) and riboflavin were used as photoinitiators. Following successful printing, the tablets were characterized in terms of their dimensions, mass, drug loading and release rate. By using DPPO as a photoinitiator, tablets of more regular dimensions can be obtained under less demanding printing conditions, which led to the selection of formulation and process parameters for the second phase of the research. During the second phase of the research, it was demonstrated that by varying the thickness of the tablet and drug loading, the desired release profiles of the active substance could be achieved (from immediate to modified). Series of tablets with a dose range from 2.06 mg to 37.48 mg were produced, indicating the potential of obtaining tablets with a dose adjusted to a patient's needs. The smallest amount of active substance incorporated into the manufactured tablets (2.06 mg) indicates the potential of application of the DLP technique in the production of low-dose medicines. Additionally, by applying artificial neural networks, a model for predicting the release profile of the active substance from tablets obtained by the DLP technique was developed (the values of the similarity factor were 51.05 and 70.13, respectively, showing that the release profiles predicted by artificial neural networks are similar to those obtained experimentally). The results of differential scanning calorimetry (DSC), X-ray powder diffraction (XRPD) and microscopy analyses showed that atomoxetine remained in the tablets in crystalline form, while Fourier transform infrared spectroscopy (FTIR) confirmed that there was no interaction between atomoxetine and polymers. In the third phase of the research, it was found that atomoxetine tablets could be printed using the SLS 3D printing technique by selecting the appropriate matrix cimponents and adjusting the parameters of the printing process, namely the temperature of the printer chamber and the laser speed. According to the results, increasing the laser speed and decreasing the energy density leads to a decrease in the sintering process, resulting in more interparticle pores being created, which was also observed in the SEM micrographs of the examined tablets. Based on the FTIR results, it was concluded that there were no intermolecular interactions in the tested tablets. DSC and XRPD analysis showed that atomoxetine remains in the manufactured tablets in crystalline form. SLS-printed tablets were compared with tablets made from the same mixture on a Gamlen tablet press (simulating direct compression) in terms of mechanical and dissolution properties, as well as in terms of release profiles. As a result of the calculation of the similarity factor, it has been demonstrated that atomoxetine dissolution profiles from tablets manufactured with SLS 3D printer and Gamlen tablet press are similar, indicating the mutual interchangeability of these techniques. Conclusion: By using 3D printing techniques such as DLP and SLS, it is possible to produce atomoxetine tablets with different amount of active substance and release profiles. By modifying the formulation composition, tablet dimensions and parameters, i.e. printing conditions, it is possible to obtain tablets with different amount and release profiles of the active substance, tailored to the needs of the individual patient. The influence of formulation composition and process parameters on the characteristics of 3D printed tablets is complex and mainly non-linear. For each formulation, it is necessary to adjust the composition and printing parameters, in order to obtain tablets with the desired characteristics.
Authors Key words:	trodimenzionalno (3D) štampanje; aditivna proizvodnja; digitalno projektovanje svjetlosti (DLP); selektivno lasersko sinterovanje (SLS); personalizovana terapija; vještačke neuronske mreže
Authors Key words:	three-dimensional (3D) printing; additive manufacturing; digital light projection (DLP); selective laser sintering (SLS); personalized therapy; artificial neural networks
Language:	Serbian

Abstract:

Uvod: 3D štampanje je aditivna tehnologija proizvodnje pomoću koje se objekti formiraju od materijala koji se nanose u slojevima, na osnovu digitalnih, kompjuterskih modela. Odskora, 3D štampanju je pažnju počela da posvećuje i farmaceutska industrija, prevashodno zbog nevjerovatnog potencijala koji ova tehnologija pokazuje u oblastima personalizovane terapije i izrade terapijskih različitih oblika i veličina, sa različitim profilima oslobađanja ljekovite supstance. Ciljevi: Cilj istraživanja ove doktorske disertacije je ispitivanje mogućnosti primjene tehnika digitalnog projektovanja svjetlosti (DLP) i selektivnog laserskog sinterovanja (SLS) u izradi tableta za personalizovanu terapiju. Cilj prve faze eksperimentalnog rada je ispitivanje pogodnosti različitih fotoinicijatora za izradu tableta DLP tehnikom, i podešavanja procesnih parametara koji će omogućiti uspješno štampanje tableta. Takođe je ispitan uticaj vrste fotoinicijatora na brzinu oslobađanja model ljekovite supstance atomoksetin iz štampanih tableta. Dalje je ispitana mogućnost dobijanja željenog (od trenutnog do produženog) profila brzine oslobađanja atomoksetina primjenom vještačkih neuronskih mreža, kroz modifikaciju debljine tableta i udjela ljekovite supstance. Treća faza eksperimentalnog rada ima za cilj da ispita mogućnost izrade tableta primjenom SLS tehnike 3D štampe, i da se uporede fizičko-hemijske i farmaceutsko-tehnološke karakteristike tableta izrađenih pomoću 3D štampe i metode direktne kompresije primjenom simulatora kompakcije. Metode: Za izradu tableta, korišteni su komercijalno dostupni štampači koji rade na principu digitalnog projektovanja svjetlosti (Wanhao Duplicator 7 i Wanhao Duplicator 8) i selektivnog laserskog sinterovanja (Sintratec Kit). Za modelovanje profila oslobađanja ljekovite supstance iz DLP tableta su korišćene dvije različite vrste neuronskih mreža. Prvo su, kao nenadgledana vještačka neuronska mreža, korišćene samoorganizujuće mape (engl. self-organizingmap (SOM)), u cilju sticanja boljeg uvida u uticaj ulazno promjenljivih na profil oslobađanja ljekovite supstance iz DLP tableta. Za razvoj i vizuelizaciju SOM primijenjen je Peltarion® softver (Synapse, Švedska). U drugom pristupu, za razvoj modela koji bi omogućio predviđanje oslobađanja atomoksetina iz DLP tableta korišćena je generalizovana regresiona neuronska mreža (GRNM). Ova mreža izgrađena je pomoću TIBCO Statistica® softvera, verzija 13.5.0 (StatSoft Inc). Za simulaciju kompresije smješe koja je takođe štampana u tablete primjenom SLS štampača upotrijebljen je simulator kompakcije Gamlen (Gamlen Tabletting). Rezultati: Rezultati prve faze istraživanja pokazali su printabilnost tableta atomoksetina primjenom DLP 3D štampača. U sastav formulacije su ulazili PEGDA, PEG400 i voda, a kao fotoinicijatori su korišteni difenil fosfin oksid (DPPO) i riboflavin. Na odštampanim tabletama izvršena je analiza dimenzija, mase, sadržaja atomoksetina, kao i brzine oslobađanja. Pokazalo se da se primjenom DPPO kao fotoinicijatora dobijaju tablete pravilnijih dimenzija pri manje zahtjevnim uslovima štampanja, na osnovu čega je napravljen izbor formulacije i procesnih parametara koji su korišteni u drugoj fazi istraživanja. U drugoj fazi istraživanja, pokazano je da je kroz variranje debljine tableta i procentualnog udjela ljekovite supstance moguće postići dobijanje željenog profila brzine oslobađanja ljekovite supstance, od trenutnog do modifikovanog. Izrađene su serije tableta sa rasponom doza od 2.06 mg to 37.48 mg, ukazujući na potencijal dobijanja tableta sa dozom lijeka prilagođenom potrebama pacijenta. Najmanja količina ljekovite supstance inkorporirana u izrađene tablete (2.06 mg) ukazuje na potencijal primjene DLP tehnike za izradu niskodoziranih ljekova. Dodatno, primjenom vještačkih neuronskih mreža razvijen je model za predviđanje profila oslobađanja ljekovite supstance iz tableta dobijenih DLP tehnikom (vrijednosti faktora sličnosti profila oslobađanja iznosile su 51.05, odnosno 70.13, što pokazuje da su profili oslobađanja predviđeni vještačkim neuronskim mrežama slični onima koji su dobijeni eksperimentalnim putem). Rezultati analiza diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC), difrakcije X zraka na prašku (XRPD) i mikroskopije pokazali su da je atomokseitn ostao u tabletama u kristalnoj formi, dok je Fourier-ova transformaciona infracrvena spektroskopija (FTIR) potvrdila da nije došlo do interakcije između atomoksetina i polimera. Rezultati treće faze istraživanja pokazali su printabilnost tableta atomoksetina SLS tehnikom 3D štampe, uz izbor odgovarajućeg sredstva za dopunjavanje i parametara procesa štampanja, i to temperature komore štampača i brzine lasera. Kako se povećava brzina lasera i smanjuje gustina energije, dolazi do manjeg stepena sinterovanja čestica praška i posljedično do formiranja interčestičnih pora, što je uočeno i na SEM mikrografijama ispitivanih tableta. Rezultati FTIR analize pokazali su da nije došlo do intermolekularnih interakcija u izrađenim tabletama. DSC i XRPD analizom ustanovljeno je da atomoksetin ostaje u izrađenim tabletama u kristalnom obliku. Tablete dobijene pomoću SLS štampača su u pogledu mehaničkih i disolucionih osobina upoređene sa tabletama izrađenim iz iste smješe na simulatoru kompakcije, i na osnovu profila oslobađanja odnosno proračuna faktora sličnosti, dokazana je sličnost profila brzine rastvaranja atomoksetina iz tableta dobijenih pomoću ovih tehnika, ukazujući na mogućnost njihove međusobne zamjenljivosti. Zaključak: DLP i SLS tehnikama 3D štampe moguće je uspješno izraditi tablete atomoksetina sa različitim sadržajem ljekovite supstance i različitim profilima oslobađanja lijeka. Modifikovanjem sastava formulacije, dimenzija tableta i parametara, odnosno uslova štampanja, moguće je izraditi tablete sa različitim sadržajem i profilom oslobađanja ljekovite supstance, te na taj način prilagoditi sadržaj i brzinu oslobađanja lijeka potrebama individualnog pacijenta. Uticaj formulacionih faktora i procesnih parametara na osobine tableta izrađenih DLP i SLS tehnikama 3D štampe je složen i mahom nelinearan. Za svaku formulaciju potrebno je prilagoditi sastav i parametre štampanja, u cilju dobijanja tableta željenih karakteristika.