“Data exchange” service offers individual users metadata transfer in several different formats. Citation formats are offered for transfers in texts as for the transfer into internet pages. Citation formats include permanent links that guarantee access to cited sources. For use are commonly structured metadata schemes : Dublin Core xml and ETUB-MS xml, local adaptation of international ETD-MS scheme intended for use in academic documents.
Export
Vučinić, Jelena
Međusobna korelacija gustine tumor- infiltrišućih limfocita, CD4 i CD8 pozitivnih limfocita i PD-L1 ekspresije i njihova povezanost sa patološkim prognostičkim parametrima u molekularnim podtipovima ranog karcinoma dojke
Autorstvo-Nekomercijalno-Deliti pod istim uslovima 3.0 Srbija (CC BY-NC-SA 3.0)
Academic metadata
Doktorska disertacija
Medicinske nauke
doktor medicinskih nauka
Univerzitet Crne Gore
Medicinski fakultet
Studijski program Medicina
Other Theses Metadata
Correlation between the density of tumor- infiltrating lymphocytes, CD4 and CD8 positive lymphocytes and PD-L1 expression and their association with pathological prognostic parameters in molecular subtypes of early breast cancer
PDF/A (listova)
Uvod: Uprkos činjenici da su početni koraci u razvoju i ispitivanju mogućnosti primjene imunološke terapije u karcinomu dojke napravljeni prije više od 20 godina, njeno uključivanje u zvanične terapijske protokole teklo je mnogo sporije u poređenju sa ostalim solidnim neoplazmama. Iako su inhibitori imunoloških kontrolnih tačaka odobreni od strane FDA i EMA u liječenju lokalno uznapredovalog i metastatskog TNBC, prognostička i prediktivna vrijednost PD-L1, kao jedinog biomarkera na osnovu kog se vrši selekcija pacijentkinja podobnih za ovaj modalitet ciljane terapije, još uvijek je kontroverzna. Dok su pojedine studije ukazale na povezanost PD-L1 sa nepovoljnim prognostičkim faktorima, poput većih dimenzija, visokog histološkog gradusa i
proliferativnog indeksa tumora, kao i odsustva ekspresije steroidnih receptora, druge su u prvi plan stavile njegovu udruženost sa TIL kao nezavisnim povoljnim prognostičkim parametrom u karcinomu dojke. Štaviše, rezultati novijih kliničkih studija doveli su u pitanje prediktivnu vrijednost PD-L1 ekspresije u odabiru kandidatkinja za imunoterapiju, čak i unutar TNBC. Iz tog razloga, brojni autori smatraju da je neophodno optimizovati upotrebu PD-L1 ekspresije kao biomarkera u karcinomu dojke, dominantno kroz njenu interpretaciju u kontekstu gustine i sastava TIL.
Ciljevi: U svijetlu najnovijih istraživanja na temu imunogenosti karcinoma dojke, za koju se smatra da opada sa progresijom bolesti, glavni cilj predmetnog istraživanja bio je da se ispita povezanost između markera imunološkog odgovora, kao što su gustina i sastav sTIL i prisustvo peritumorskih limfoidnih agregata, i PD-L1 ekspresije u različitim molekularnim podtipovima ranog karcinoma dojke. Pored toga, nastojali smo da ispitamo postojanje korelacije između PD-L1 ekspresije i standardnih kliničko-patholoških parametara u karcinomu dojke, u prvom redu ekspresije steroidnih receptora i HER-2 proteina, ali i histološkog tipa, gradusa i proliferativne aktivnosti tumora kao i pTNM stadijuma bolesti u momentu postavljanja dijagnoze.
Metodologija: Imunohistohemijska ekspresija PD-L1, uz detekciju prisustva
peritumorskih limfoidnih agregata, gustine i sastava sTIL (CD4 i CD8 T-limfociti) i analizu tradicionalnih prognostičkih parametara, ispitana je na 95 uzoraka tumorskog tkiva ranog invazivnog karcinoma dojke, dobijenih tokom hirurškog liječenja pacijentkinja koje prethodno nijesu primale neoadjuvantnu terapiju, a koje su subklasifikovane u pet grupa (sa po 19 pacijentkinja u svakoj) na osnovu pripadnosti tumora nekom od pet definisanih molekularnih podtipova (Luminal A, Luminal B HER- 2 pozitivni, Luminal B HER-2 negativni, ne-luminalni HER-2 pozitivni i TNBC).
Rezultati: PD-L1 ekspresija detektovana je u 21,2% slučajeva, uz jaku pozitivnu korelaciju sa gustinom sTIL (p < 0,001) i prisustvom peritumorskih limfoidnih agregata (p < 0,05), ali ne i sa molekularnim podtipom tumora (p > 0,05). Primjenom statističkih metoda, po prvi put izračunata je granična vrijednost gustine sTIL od 53%, iznad koje se PD-L1 pozitivnost tumora može predvidjeti sa odličnom dijagnostičkom tačnošću. PD- L1 ekspresija je statistički značajno češće registrovana u tumorima sa višim apsolutnim vrijednostima broja CD4 i CD8 T-limfocita u stromalnom infiltratu, visokim histološkim
gradusom, kao i Ki67 proliferativnim indeksom (p < 0,001). Osim statistički značajno češće pojave PD-L1 ekspresije u ER negativnim tumorima (p < 0,05), nije ustanovljena njena značajna povezanost sa ekspresijom PR i statusom HER-2 proteina, niti sa histološkim tipom, veličinom i pTNM stadijumom bolesti u vrijeme postavljanja dijagnoze (p > 0,05).
Zaključak: Dobijeni rezultati ukazuju na to da bi gustina sTIL mogla biti bolji prediktor PD-L1 pozitivnosti u ranom karcinomu dojke nego što je to molekularni podtip tumora, te da ključ za optimizaciju PD-L1 kao biomarkera u karcinomu dojke leži u interpretaciji njegove ekspresije u kontekstu drugih markera imunološkog odgovora, uključujući i prisustvo različitih subpopulacija T i B limfocita. S ciljem rasvjetljavanja dinamičnih promjena u gustini i sastavu intra i peritumorskog limfocitnog infiltrata u PD-L1 pozitivnim tumorima, kao i njihovog uticaja na tok bolesti i preživljavanje pacijenata, neophodne su kliničke studije na velikim uzorcima. Očekuje se da bi njihovi rezultati mogli dovesti do proširenja indikacija za upotrebu imunološke terapije, na način da se njima obuhvate i ostali molekularni podtipovi karcinoma dojke, kao i raniji stadijumi bolesti.
Introduction: Despite the fact that the research and development of immunotherapy in breast cancer began over 20 years ago, its clinical application was substantially slower compared to other solid neoplasms. Although immune checkpoint inhibitors have been approved by the FDA and EMA for the treatment of locally advanced and metastatic TNBC, prognostic and predictive values of PD-L1, as the only biomarker for selection of patients who might benefit from this type of target therapy, remain controversial until present day. While some studies suggested its association with negative prognostic parameters, such as large tumor size, high histological grade and proliferative activity and absence of steroid receptor expression, others reported a highly significant association between PD-L1 expression and TILs, which are known to be an independent favorable prognostic factor in breast cancer. Furthermore, the predictive value of PD-L1 expression
in the selection of candidates for immune checkpoint inhibitor therapy, even within the TNBC subtype, has been questioned by some recent studies. Therefore, numerous authors share the opinion that it is necessary to optimize the use of PD-L1 as a biomarker in breast cancer, mainly by analyzing its expression in the context of the density and composition of TILs.
Objectives: In the light of the most recent research into the breast cancer immunity, which suggest that the immunogenicity of these tumors actually decreases with the disease progression, the main goal of present study was to examine the relationship between immune response markers, such as the density and composition of sTILs and presence of peritumoral lymphoid aggregates and PD-L1 expression in different molecular subtypes of early breast cancer. Furthermore, we aimed to investigate the correlation between PD-L1 expression and standard clinico-pathological parameters in breast cancer, namely expression of steroid receptors and HER-2 protein, as well as the histological grade, type, proliferative activity and pTNM stage of the disease at the time of diagnosis.
Methods: Immunohistochemical expression of PD-L1, along with the presence of peritumoral lymphoid aggregates, density and composition of sTIL (CD4 and CD8 T- lymphocytes), as well as traditional prognostic and predictive parameters, were analyzed in surgically obtained tumor samples of 95 treatment naive female patients, diagnosed with early invasive breast cancer, which were further subclassified into five groups (each containing 19 patients) based on the tumor molecular subtype (Luminal A, Luminal B HER-2 positive, Luminal B HER-2 negative, non-luminal HER-2 positive and TNBC).
Results: PD-L1 expression was identified in 21,2% of cases in the examined sample and displayed a strong positive correlation with the density of sTIL (p < 0,001) and presence of peritumoral lymphoid aggregates (p < 0,05), but no significant association with the molecular subtype of breast cancer (p > 0,05). A cut-off value of 53% coverage of tumor stroma by lymphocytes, with which PD-L1 positivity can be predicted with excellent diagnostic accuracy, was determined for the first time using statistical methods. PD-L1 expression was observed significantly more often in tumors with higher absolute number of both CD4 and CD8 T-lymphocytes in the stromal infiltrate and higher values of Ki67 proliferation index, as well as tumors with high histological grade (p < 0,001). Apart from
ocurring significantly more often in ER negative tumors (p < 0,05), no significant association was found between PD-L1 expression and PR and HER-2 status, nor the tumor size, histological type, or pTNM stage of the disease at the initial diagnosis (p > 0,05).
Conclusion: Our results indicate that the density of stromal lymphocytic infiltrate might be a better predictor of PD-L1 positivity in early breast cancer than the molecular subtype and that the key to the optimization of PD-L1 as a biomarker in breast cancer lies in its interpretation in the context of other immune response markers, namely different subpopulations of T- and B-lymphocytes. Further studies on large samples, that will aim to elucidate the dynamic changes in density and composition of intra- and peritumoral lymphocytic infiltrate in PD-L1 positive tumors and their impact on the course of the disease and patient survival are mandatory. These in turn may result in the expansion of indications for the application of immunotherapy in breast cancer, in order to include other molecular subtypes and earlier stages of the disease.
rani karcinom dojke, PD-L1, tumor-infiltrišući limfociti, CD4 T limfociti, CD8 T limfociti, peritumorski limfoidni agregati
early breast cancer, PD-L1, tumor-infiltrating lymphocytes, CD4 T- lymphocytes, CD8 T-lymphocytes, peritumoral lymphoid aggregates
Serbian
Uvod: Uprkos činjenici da su početni koraci u razvoju i ispitivanju mogućnosti primjene imunološke terapije u karcinomu dojke napravljeni prije više od 20 godina, njeno uključivanje u zvanične terapijske protokole teklo je mnogo sporije u poređenju sa ostalim solidnim neoplazmama. Iako su inhibitori imunoloških kontrolnih tačaka odobreni od strane FDA i EMA u liječenju lokalno uznapredovalog i metastatskog TNBC, prognostička i prediktivna vrijednost PD-L1, kao jedinog biomarkera na osnovu kog se vrši selekcija pacijentkinja podobnih za ovaj modalitet ciljane terapije, još uvijek je kontroverzna. Dok su pojedine studije ukazale na povezanost PD-L1 sa nepovoljnim prognostičkim faktorima, poput većih dimenzija, visokog histološkog gradusa i
proliferativnog indeksa tumora, kao i odsustva ekspresije steroidnih receptora, druge su u prvi plan stavile njegovu udruženost sa TIL kao nezavisnim povoljnim prognostičkim parametrom u karcinomu dojke. Štaviše, rezultati novijih kliničkih studija doveli su u pitanje prediktivnu vrijednost PD-L1 ekspresije u odabiru kandidatkinja za imunoterapiju, čak i unutar TNBC. Iz tog razloga, brojni autori smatraju da je neophodno optimizovati upotrebu PD-L1 ekspresije kao biomarkera u karcinomu dojke, dominantno kroz njenu interpretaciju u kontekstu gustine i sastava TIL.
Ciljevi: U svijetlu najnovijih istraživanja na temu imunogenosti karcinoma dojke, za koju se smatra da opada sa progresijom bolesti, glavni cilj predmetnog istraživanja bio je da se ispita povezanost između markera imunološkog odgovora, kao što su gustina i sastav sTIL i prisustvo peritumorskih limfoidnih agregata, i PD-L1 ekspresije u različitim molekularnim podtipovima ranog karcinoma dojke. Pored toga, nastojali smo da ispitamo postojanje korelacije između PD-L1 ekspresije i standardnih kliničko-patholoških parametara u karcinomu dojke, u prvom redu ekspresije steroidnih receptora i HER-2 proteina, ali i histološkog tipa, gradusa i proliferativne aktivnosti tumora kao i pTNM stadijuma bolesti u momentu postavljanja dijagnoze.
Metodologija: Imunohistohemijska ekspresija PD-L1, uz detekciju prisustva
peritumorskih limfoidnih agregata, gustine i sastava sTIL (CD4 i CD8 T-limfociti) i analizu tradicionalnih prognostičkih parametara, ispitana je na 95 uzoraka tumorskog tkiva ranog invazivnog karcinoma dojke, dobijenih tokom hirurškog liječenja pacijentkinja koje prethodno nijesu primale neoadjuvantnu terapiju, a koje su subklasifikovane u pet grupa (sa po 19 pacijentkinja u svakoj) na osnovu pripadnosti tumora nekom od pet definisanih molekularnih podtipova (Luminal A, Luminal B HER- 2 pozitivni, Luminal B HER-2 negativni, ne-luminalni HER-2 pozitivni i TNBC).
Rezultati: PD-L1 ekspresija detektovana je u 21,2% slučajeva, uz jaku pozitivnu korelaciju sa gustinom sTIL (p < 0,001) i prisustvom peritumorskih limfoidnih agregata (p < 0,05), ali ne i sa molekularnim podtipom tumora (p > 0,05). Primjenom statističkih metoda, po prvi put izračunata je granična vrijednost gustine sTIL od 53%, iznad koje se PD-L1 pozitivnost tumora može predvidjeti sa odličnom dijagnostičkom tačnošću. PD- L1 ekspresija je statistički značajno češće registrovana u tumorima sa višim apsolutnim vrijednostima broja CD4 i CD8 T-limfocita u stromalnom infiltratu, visokim histološkim
gradusom, kao i Ki67 proliferativnim indeksom (p < 0,001). Osim statistički značajno češće pojave PD-L1 ekspresije u ER negativnim tumorima (p < 0,05), nije ustanovljena njena značajna povezanost sa ekspresijom PR i statusom HER-2 proteina, niti sa histološkim tipom, veličinom i pTNM stadijumom bolesti u vrijeme postavljanja dijagnoze (p > 0,05).
Zaključak: Dobijeni rezultati ukazuju na to da bi gustina sTIL mogla biti bolji prediktor PD-L1 pozitivnosti u ranom karcinomu dojke nego što je to molekularni podtip tumora, te da ključ za optimizaciju PD-L1 kao biomarkera u karcinomu dojke leži u interpretaciji njegove ekspresije u kontekstu drugih markera imunološkog odgovora, uključujući i prisustvo različitih subpopulacija T i B limfocita. S ciljem rasvjetljavanja dinamičnih promjena u gustini i sastavu intra i peritumorskog limfocitnog infiltrata u PD-L1 pozitivnim tumorima, kao i njihovog uticaja na tok bolesti i preživljavanje pacijenata, neophodne su kliničke studije na velikim uzorcima. Očekuje se da bi njihovi rezultati mogli dovesti do proširenja indikacija za upotrebu imunološke terapije, na način da se njima obuhvate i ostali molekularni podtipovi karcinoma dojke, kao i raniji stadijumi bolesti.
https://phaidra.ucg.ac.me/detail_object/o:1885?tab=0#mda
